公元前334年，初春，他授权安提帕特将军摄政，亲率远征军从都派拉出发，渡过赫勒斯滂海峡（今达达尼尔海峡）开始东征。5月，对阵于格拉尼库河畔，马其顿人获得了胜利。波斯人成功地进行了极具威胁的反击，在小亚细亚沿海地区的反击。秋，亚历山大以哈利卡纳苏斯为基地，发动了冬季战役，虽然遭到阿斯庇多斯等几个城邦的抵抗，最后还是夺取了吕西亚和潘菲利亚沿海地区，并任命朋友尼阿卡斯为新征服的吕西亚—潘菲利亚的总督

公元前333年，5 - 6月，亚历山大攻占奇里乞亚，夺去了卡帕多西亚西部，建了一个省。10月，远征军在西利西亚东部的伊苏斯之战中击败大流士三世所率12～13万大军，打开了通往叙利亚、腓尼基的门户。大流士逃过幼发拉底河收拾残部，同时派出使者求和，遭拒绝。亚历山大率军继续南下腓尼基，拔除波斯海军据点，从而确保了远征军与希腊之间的交通线。年底，亚历山大兵抵开罗

公元前332年，远征军抵达滨海要塞提尔（今黎巴嫩的苏尔），遭坚决抵抗，经7个月陆海夹攻，始破该城。此役，8000多提尔人战死，3万多人被俘。此后，亚历山大又用两个月时间攻占加沙。腓尼基舰队和塞浦路斯舰队脱离波斯海军投靠亚历山大，几星期后，推罗被攻陷。亚历山大取得了海上控制权。11月，亚历山大进军埃及，兵不血刃，占领上下埃及

公元前331年，亚历山大夺去了埃及以后，率步兵4万、骑兵7000从埃及出发又折回推罗，向幼发拉底河和底格里斯河进军。亚历山大稳固后方之后，持续争夺腓尼基沿海地域，遭到了加沙总督巴蒂斯顽强抵抗。推罗的悲剧再次重演，加沙人遭到屠杀沦为奴隶。同时，马其顿舰队又攻占了被波斯人占领的各岛屿和岛屿城市。于9月渡过底格里斯河，10月在高加米拉之战中大获全胜。大流士三世逃往米底。远征军乘胜南下，轻取巴比伦，占波斯都城苏萨，随后进入伊朗高原，突破波斯波利斯山口，洗劫波斯古都波斯波利斯（波斯波利斯战役）。经短期停留后继续北上，向米底首府埃克巴坦那进发，追击波斯国王。在米底首府，亚历山大遣回希腊盟国士兵

公元前330年，夏，亚历山大沿里海南岸东进，进入帕提亚（安息）时，大流士三世已被其属下巴克特里亚（大夏）总督拜苏斯所杀。古波斯帝国及阿契美尼德王朝至此灭亡，亚历山大成为波斯统治者。建立马其顿 - 亚历山大帝国。波斯帝国由此进入马其顿阿吉德王朝统治时期

公元前329年，波斯帝国灭亡后，亚历山大继续领兵东进。穿越兴都库什山，侵入巴克特里亚，追击拜苏斯至粟特，并将其处死，又在锡尔河之战大破斯基泰人。在粟特遇到当地居民激烈反抗，其中尤以地方贵族斯皮泰门领导的起义威胁最大。起义军曾一度收复首都马拉坎达（今乌兹别克斯坦撒马尔罕），给远征军以沉重打击。亚历山大在中亚细亚征战两年余，方将起义军镇压下去

公元前327年，夏，亚历山大被富庶的印度河流域所吸引，离开巴克特里亚，率兵约3万人沿考芬河（今喀布尔河）经开伯尔山口侵入印度河上游地区。

公元前326年，4月，马其顿—希腊远征军由南亚次大陆西北部的布克法拉城抵达希达斯佩斯河（今杰赫勒姆河），与波鲁斯王国军队隔岸对峙。亚历山大率军渡河作战，消灭波鲁斯步兵近2万、骑兵3000，迫使波鲁斯国王投降

公元前326年，在抢劫过波鲁斯王国后，远征军继续东进，抵达希发西斯河畔。军中疫病流行，官兵厌战情绪增长，亚历山大被迫于前326年10月决定停止东征并撤军

公元前324年，截止公元前324年，前326年开始停止远征并回撤。亚历山大分兵水陆两路沿印度河顺流而下，在印度河口附近再兵分三路：海路经阿拉伯海入波斯湾至幼发拉底河口（希腊人从未走过的新航线）；陆路一支经印度洋沿岸西行，由亚历山大亲率；另一支北上阿拉霍西亚，然后向西与亚历山大会合。前324年春，亚历山大返抵巴比伦，东征结束了

公元前321年，亚历山大大帝死后，希腊化大帝国进入混乱。亚美尼亚首领乘机建立了大亚美尼亚政权

公元前316年，安提克王朝基本继承了亚历山大大帝亚洲部分领土

公元前312年，塞琉古一世在前马其顿帝国的波斯领土上建立了塞琉古帝国。安提克王朝被塞琉古帝国战略挤压，丢失大量领土